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CONTRAVE : données cliniques

Phase III Résultats sur l’efficacité

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Étude COR-I

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Étude COR-I*

Perte de poids démontrée avec CONTRAVE vs placebo1

La variation moyenne du poids corporel était de -5,4 % dans le groupe traité par CONTRAVE à 32 mg/360 mg vs -1,3 % dans le groupe placebo (paramètre principal, population en ITT)1.

Variation moyenne du poids sur une période de 56 semaines dans la population ayant suivi le traitement jusqu’au bout

Graphique de la réponse au traitement du pourcentage moyen de changement par rapport au poids corporel initial pour CONTRAVE (32 mg/360 mg) + régime alimentaire et exercice (n=269) et placebo + régime alimentaire et exercice (n=290). Dans le groupe ayant terminé le traitement (participants complets), le pourcentage moyen de changement du poids corporel était de -8,1 % (8,2 kg) pour CONTRAVE + régime alimentaire et exercice, et de -1,8 % (1,8 kg) pour le placebo + régime alimentaire et exercice. Dans la population en intention de traiter (ITT), le pourcentage de changement par rapport au poids corporel initial était quatre fois plus élevé dans le groupe CONTRAVE, soit -5,4 % (5,5 kg), comparé à -1,3 % (1,4 kg) pour le placebo. Les valeurs incluaient la dernière observation reportée (LOCF), et la différence entre les groupes était statistiquement significative (p < 0,001).

Perte de poids 4 X plus importante avec CONTRAVE dans la population en ITT (paramètre principal : DOR)

-1,3 % (1,4 kg) placebo

-5,4 % (5,5 kg) CONTRAVE (p < 0,001)

IDT : intention de traiter; DOR : dernière observation reportée.
D’après la monographie de produit1.

50,1 % des patients du groupe placebo et 49,2 % des patients du groupe CONTRAVE ont abandonné le traitement1.

Effet démontré de CONTRAVE sur les paramètres cardiovasculaires et métaboliques1
Les effets de CONTRAVE sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’ont pas été établis1.

Variation des paramètres cardiovasculaires et métaboliques entre le début de l’étude et la semaine 56 chez les patients atteints de surpoids ou d’obésité, et non diabétiques.

Réponses au traitement chez les patients sous CONTRAVE + régime alimentaire et exercice (n=471) et sous placebo + régime alimentaire et exercice (n=511). Les paramètres cardiovasculaires et métaboliques comprenaient le tour de taille (cm), les triglycérides (% mmol/L), le HDL-C (cholestérol lipoprotéines de haute densité) (% mmol/L), le LDL-C (cholestérol lipoprotéines de basse densité) (% mmol/L), la pression artérielle systolique (mmHg), la pression artérielle diastolique (mmHg) et la fréquence cardiaque (bpm). Changement par rapport à la référence (0) de +10 à -10 par incréments de 2 (10, 8, 6, 4, 2, 0, -2, -4, -6, -8, -10). Les valeurs sont les moyennes des moindres carrés, calculées à partir de tous les sujets randomisés qui ont eu une mesure de référence et au moins une mesure de poids corporel post-référence sous médicament d'étude. Basé sur la dernière observation reportée (LOCF) avec la dernière observation sous médicament conservée. Taux de réponse au traitement pour CONTRAVE + régime alimentaire et exercice, et pour placebo + régime alimentaire et exercice, respectivement : Tour de taille (cm) : -6,2, -2,5 Triglycérides (% mmol/L) : -11,6, 1,7. Les valeurs des triglycérides sont la médiane de référence, le changement médian en pourcentage et l'estimation de la différence médiane selon Hodges-Lehmann. HDL-C (% mmol/L) : 8,0, 0,8 LDL-C (% mmol/L) : -2,0, -0,5 Pression artérielle systolique (mmHg) : 0, -1,9 Pression artérielle diastolique (mmHg) : 0, -0,9 Fréquence cardiaque (bpm) : 1,0, -0,2

Ensemble d’analyse complet : selon la méthode DOR où la dernière observation sous traitement était reportée.
TA : tension artérielle; HDL-C : cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité; LDL-C : cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité.
†Les valeurs sont la médiane de la valeur initiale, le % de variation médiane et l’estimation de Hodges-Lehmann de la différence de traitement médiane.
‡Moyennes des moindres carrés de tous les sujets randomisés ayant fait l’objet d’une mesure initiale et d’au moins une mesure du poids corporel après la mesure initiale pendant le traitement. Selon la méthode DOR où la dernière observation sous traitement était reportée.
D’après la monographie de produit1.

Conception de l’étude COR-I

*Étude multicentrique de phase III de 56 semaines, à double insu et contrôlée par placebo, menée auprès de patients atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2) et d’au moins une comorbidité (hypertension ou dyslipidémie). Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir de la naltrexone (16 à 50 mg/jour) et/ou du bupropion (300 à 400 mg/jour) ou un placebo. Les résultats présentés sont pour la dose quotidienne recommandée de deux comprimés dosés à 8 mg/90 mg deux fois par jour, pour une dose totale de 32 mg/360 mg. Le traitement a été initié par une période d’augmentation de la dose de 3 semaines suivie d’environ 1 an de traitement continu. Le traitement comprenait un programme consistant en l’instruction de suivre un régime hypocalorique se traduisant par une diminution d’environ 500 kcal/jour de l’apport calorique, des conseils comportementaux et une augmentation de l’activité physique. Les critères d’évaluation co-principaux étaient la variation en pourcentage du poids corporel par rapport à la valeur initiale et la proportion de sujets obtenant une diminution totale ≥ 5 % de leur poids corporel. Poids initial moyen : CONTRAVE : 99,8 kg (N = 538); placebo : 99,5 kg (N = 536). Autres valeurs moyennes initiales pour CONTRAVE/placebo : tour de taille (cm) 108,8/110,0; triglycérides (mmol/L) 1,3/1,3; HDL-C (mmol/L) 1,3/1,3; LDL-C (mmol/L) 3,1/3,1; tension artérielle systolique (mmHg) 118,9/119,0; tension artérielle diastolique (mmHg) 77,1/77,3; fréquence cardiaque (bpm) 72,1/71,81.

Référence :

  1. CONTRAVE, Monographie de produit Bausch Health, Canada Inc. 2 mars 2022

Étude COR-Diabetes

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Étude COR-Diabetes*

Patients atteints de surpoids ou d’obésité et de diabète de type 2

Perte de poids démontrée avec CONTRAVE vs placebo

La variation moyenne du poids corporel était de -3,7 % dans le groupe traité par CONTRAVE à 32 mg/360 mg vs -1,7 % dans le groupe placebo (paramètre principal, population en ITT)1.

Variation moyenne du poids sur une période de 56 semaines dans la population ayant suivi le traitement jusqu’au bout

Graphique de réponse au traitement du pourcentage moyen de changement par rapport au poids corporel initial pour CONTRAVE (32 mg/360 mg) (n=175) et placebo (n=100). Dans le groupe ayant terminé le traitement (participants complets), le pourcentage moyen de changement du poids corporel était de -5,9 % (6,2 kg) pour CONTRAVE et de -2,2 % (2,3 kg) pour le placebo. Dans la population en intention de traiter (ITT), le pourcentage de changement par rapport au poids corporel initial était 2,2 fois plus élevé dans le groupe CONTRAVE, soit -3,7 % (3,9 kg), comparé à -1,7 % (1,8 kg) pour le placebo. Les valeurs incluaient la dernière observation reportée (LOCF), et la différence entre les groupes était statistiquement significative (p < 0,001).

Perte de poids 2,2 X plus importante avec CONTRAVE dans la population en ITT (paramètre principal : DOR)

-1,7 % (1,8 kg) sous placebo

-3,7 % (3,9 kg) sous CONTRAVE (p < 0,001)

IDT : intention de traiter; DOR : dernière observation reportée.
D’après la monographie du produit et Hollander et al. 20131,2

41,2 % des patients du groupe placebo et 47,8 % des patients du groupe CONTRAVE ont abandonné le traitement1.

Effet démontré de CONTRAVE sur les paramètres cardiovasculaires et métaboliques1
Les effets de CONTRAVE sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’ont pas été établis1.

Variation des paramètres cardiovasculaires et métaboliques entre le début de l’étude et la semaine 56 chez les patients atteints de surpoids ou d’obésité, et diabétiques.

Réponses au traitement chez les patients sous CONTRAVE (n=265) et sous placebo (n=159). Les paramètres cardiovasculaires et métaboliques comprenaient le HbA1c (hémoglobine A1c), le tour de taille (cm), les triglycérides (% mmol/L), le HDL-C (cholestérol lipoprotéines de haute densité) (% mmol/L), le LDL-C (cholestérol lipoprotéines de basse densité) (% mmol/L), la pression artérielle systolique (mmHg), la pression artérielle diastolique (mmHg) et la fréquence cardiaque (bpm). Changement par rapport à la référence (0) de +10 à -12 par incréments de 2 (10, 8, 6, 4, 2, 0, -2, -4, -6, -8, -10, -12). Les valeurs sont les moyennes des moindres carrés, calculées à partir de tous les sujets randomisés qui ont eu une mesure de référence et au moins une mesure de poids corporel post-référence sous médicament d'étude. Basé sur la dernière observation reportée (LOCF) avec la dernière observation sous médicament conservée. Taux de réponse au traitement pour les patients sous CONTRAVE et sous placebo, respectivement : HbA1c (%): -0,6, -0,1 Tour de taille (cm) : -5,0, -2,9 Triglycérides (% mmol/L) : -7,7, -8,6 Les valeurs des triglycérides sont la médiane de référence, le changement médian en pourcentage et l'estimation de la différence médiane selon Hodges-Lehmann. HDL-C (% mmol/L) : 7,4, -0,2 LDL-C (% mmol/L) : 2,4, 4,2 Pression artérielle systolique (mmHg) : 0, -1,1 Pression artérielle diastolique (mmHg) : -1,1, -1,5 Fréquence cardiaque (bpm) : 0,7, -0,2

Ensemble d’analyse complet : selon la méthode DOR où la dernière observation sous traitement était reportée.
TA : tension artérielle; HDL-C : cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité; LDL-C : cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité.
†Les valeurs sont la médiane de la valeur initiale, le % de variation médiane et l’estimation de Hodges-Lehmann de la différence de traitement médiane.
‡Moyennes des moindres carrés de tous les sujets randomisés ayant fait l’objet d’une mesure initiale et d’au moins une mesure du poids corporel après la mesure initiale pendant le traitement. Selon la méthode DOR où la dernière observation sous traitement était reportée.
D’après la monographie de produit1.

*Étude multicentrique de phase III de 56 semaines, à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de patients ayant un IMC supérieur à 27 kg/m2, atteints de diabète de type 2, avec ou sans hypertension ou dyslipidémie, et n’ayant pas atteint un HbA1c glycémique cible inférieur à 7 % avec ou sans antidiabétiques oraux. Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir de la naltrexone (16 à 50 mg/jour) et/ou du bupropion (300 à 400 mg/jour) ou un placebo. Les résultats présentés sont pour la dose quotidienne recommandée de deux comprimés dosés à 8 mg/90 mg deux fois par jour, pour une dose totale de 32 mg/360 mg. Le traitement a été initié par une période d’augmentation de la dose de 3 semaines suivie d’environ 1 an de traitement continu. Le traitement comprenait un programme dans lequel les patients devaient se soumettre à un régime alimentaire hypocalorique correspondant à une diminution d’environ 500 kcal/jour de l’apport calorique, à du counseling comportemental et à une augmentation de leur niveau d’activité physique. Les critères d’évaluation co-principaux étaient la variation en pourcentage du poids corporel par rapport à la valeur initiale et la proportion de patients obtenant une diminution totale ≥ 5 % de leur poids corporel. Poids initial moyen pour CONTRAVE/placebo : 104,2 kg (N = 321)/105,3 kg (N = 166). Autres valeurs initiales moyennes pour CONTRAVE/placebo : HbA1c (%) 8,0/8,0; glycémie à jeun (mmol/L) 8,9/9,1; tour de taille (cm) 115,6/114,3; triglycérides (mmol/L) 1,7/1,9; HDL-C (mmol/L) 1,2/1,2; LDL-C (mmol/L) 2,6/2,6; tension artérielle systolique (mmHg) 125,0/124,5; tension artérielle diastolique (mmHg) 77,5/77,4; fréquence cardiaque (bpm) 72,9/73,11.

Référence :

  1. CONTRAVE, Monographie de produit Bausch Health, Canada Inc. 2 mars 2022
  2. Hollander P et al. Effets de l’association naltrexone à libération prolongée/bupropion à libération prolongée du naltrexone-bupropion sur le poids corporel et les paramètres glycémiques chez les patients en surpoids et obèses atteints de diabète de type 2. Diabetes Care 2013;36:4022–9.

Étude COR-BMOD

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Étude COR-BMOD*

En conjonction avec des conseils intensifs au BMOD†
Perte de poids démontrée avec CONTRAVE vs placebo1

La variation moyenne du poids corporel était de -8,1 % dans le groupe traité par CONTRAVE à 32 mg/360 mg vs -4,9 % dans le groupe placebo (paramètre principal, population en ITT)1.

Variation moyenne du poids sur une période de 56 semaines dans la population ayant suivi le traitement jusqu’au bout

Graphique de réponse au traitement du pourcentage moyen de changement par rapport au poids corporel initial pour CONTRAVE (32 mg/360 mg) + accompagnement intensif en BMOD (n=301) et placebo + accompagnement intensif en BMOD (n=106). Le changement de poids par rapport à la référence va de 0 à -12 pourcent, par incréments de 2 (0, -2, -4, -6, -8, -10, -12). Durée du traitement en semaines de 0 à 56, avec des mesures prises à la référence et aux semaines 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 et 56. Dans le groupe ayant terminé le traitement (participants complets), le pourcentage moyen de changement du poids corporel était de -11,5 % (11,5 kg) pour CONTRAVE + accompagnement intensif en BMOD et de -7,3 % (7,4 kg) pour le placebo + accompagnement intensif en BMOD. Dans la population en intention de traiter (ITT), le pourcentage de changement par rapport au poids corporel initial était significativement plus élevé dans le groupe CONTRAVE, soit -8,1 % (8,1 kg), comparé à -4,9 % (5,0 kg) pour le groupe placebo (p < 0,001). Les valeurs incluaient la dernière observation reportée (LOCF).

Perte de poids significativement plus importante avec CONTRAVE dans la population en ITT (paramètre principal : DOR)

-4,9 % (5,0 kg) placebo

-8,1 % (8,1 kg) CONTRAVE (p < 0,001)

IDT : intention de traiter; DOR : dernière observation reportée.
Adapté de la monographie du produit and Wadden et al. 20111,2.

41,6 % des patients du groupe placebo et 42,1 % des patients du groupe CONTRAVE ont abandonné le traitement1.

En conjonction avec des conseils intensifs au BMOD†
Effet démontré de CONTRAVE sur les paramètres cardiovasculaires et métaboliques1
Les effets de CONTRAVE sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’ont pas été établis1.

Variation des paramètres cardiovasculaires et métaboliques entre le début de l’étude et la semaine 56 chez les patients atteints de surpoids ou d’obésité, et non diabétiques.

Réponses au traitement chez les patients sous CONTRAVE + régime alimentaire et exercice (n=482) et sous placebo + régime alimentaire et exercice (n=193). Les paramètres cardiovasculaires et métaboliques comprenaient le tour de taille (cm), les triglycérides (% mmol/L), le cholestérol lipoprotéines de haute densité (HDL-C) (% mmol/L), le cholestérol lipoprotéines de basse densité (LDL-C), la pression artérielle systolique (mmHg), la pression artérielle diastolique (mmHg) et la fréquence cardiaque (bpm). Changement par rapport à la référence (0) de +10 à -20 par incréments de 2 (10, 8, 6, 4, 2, 0, -2, -4, -6, -8, -10, -12, -14, -16, -18, -20). Les valeurs sont les moyennes des moindres carrés, calculées à partir de tous les sujets randomisés qui ont eu une mesure de référence et au moins une mesure de poids corporel post-référence sous médicament d'étude. Basé sur la dernière observation reportée (LOCF) avec la dernière observation sous médicament conservée. Taux de réponse au traitement pour les patients sous CONTRAVE + régime alimentaire et exercice, et sous placebo + régime alimentaire et exercice, respectivement : Tour de taille (cm) : -10,0, -6,8 Triglycérides (% mmol/L) : -17,8, -7,4. Les valeurs des triglycérides sont la médiane de référence, le changement médian en pourcentage et l'estimation de la différence médiane selon Hodges-Lehmann. HDL-C (% mmol/L) : 9,4, 2,8 LDL-C (% mmol/L) : 7,1, 10,0 Pression artérielle systolique (mmHg) : -1,3, -3,9 Pression artérielle diastolique (mmHg) : -1,4, -2,8 Fréquence cardiaque (bpm) : 1,1, 0,2

Ensemble d’analyse complet : selon la méthode DOR où la dernière observation sous traitement était reportée.
TA : tension artérielle; HDL-C : cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité; LDL-C : cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité.
‡Les valeurs sont la médiane de la valeur initiale, le % de variation médiane et l’estimation de Hodges-Lehmann de la différence de traitement médiane.
§Moyennes des moindres carrés de tous les sujets randomisés ayant fait l’objet d’une mesure initiale et d’au moins une mesure du poids corporel après la mesure initiale pendant le traitement. Selon la méthode DOR où la dernière observation sous traitement était reportée.
D’après la monographie de produit1.

BMOD : modification comportementale (behavioural modification).

*Étude multicentrique de phase III de 56 semaines, à double insu et contrôlée par placebo, menée auprès de patients atteints d’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou présentant un surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2) et au moins une comorbidité (hypertension ou dyslipidémie). Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir de la naltrexone (16 à 50 mg/jour) et/ou du bupropion (300 à 400 mg/jour) ou un placebo. Les résultats présentés sont pour la dose quotidienne recommandée de deux comprimés dosés à 8 mg/90 mg deux fois par jour, pour une dose totale de 32 mg/360 mg. Le traitement a été initié par une période d’augmentation de la dose de 3 semaines suivie d’environ 1 an de traitement continu. Le traitement comprenait un programme intensif de modification comportementale consistant en 28 séances de counseling en groupe sur 56 semaines ainsi que la prescription d’un régime alimentaire et d’un programme d’exercice physique. Les critères d’évaluation co-principaux étaient la variation en pourcentage du poids corporel par rapport à la valeur initiale et la proportion de patients obtenant une diminution totale ≥ 5 % de leur poids corporel. Poids initial moyen pour CONTRAVE/placebo : 100,3 kg (N = 565)/101,8 kg (N = 196). Autres valeurs initiales moyennes pour CONTRAVE/placebo : tour de taille (cm) 109,3/109,0; triglycérides (mmol/L) 1,24/1,16; HDL-C (mmol/L) 1,6/1,4; LDL-C (mmol/L) 2,8/2,8; tension artérielle systolique (mmHg) 116,9/116,7; tension artérielle diastolique (mm/mm) 78,2/77,2; rythme cardiaque (bpm) 70,7/70,41.

† Programme intensif de modification comportementale consistant en 28 séances de counseling en groupe sur 56 semaines combinées à prescription d’un régime alimentaire et d’un programme d’exercice physique.

Référence :

  1. CONTRAVE, Monographie de produit Bausch Health, Canada Inc. 2 mars 2022

Profil d’innocuité et de tolérance de CONTRAVE

Profil d’innocuité

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec CONTRAVE (incidence ≥ 5 % et deux fois plus élevée dans le groupe placebo) comparativement au groupe placebo étaient les nausées (33 % vs 7 %), la constipation (19 % vs 7 %), les vomissements (11 % vs 3 %), les vertiges (10 % vs 3 %) et la sécheresse buccale (8 % vs 2 %). Les maux de tête ont également été plus fréquemment observés chez les patients traités par CONTRAVE que chez ceux ayant reçu le placebo (18 % vs 10 %)1.

Nausées

Chez la grande majorité des sujets traités par CONTRAVE qui ont éprouvé des nausées, l’effet a été signalé dans les quatre premières semaines qui ont suivi le début du traitement. L’effet était généralement spontanément résolutif, la majorité des cas observés s’étaient résolus dans les quatre semaines ou moins et presque tous les cas s’étaient résolus à la semaine 24. L’incidence des nausées graves était faible, mais plus élevée avec CONTRAVE qu’avec le placebo (nausées graves : naltrexone / bupropion 1,9 %, placebo < 0,1 %)1.

Événements gastro-intestinaux chez les patients atteints de diabète de type 2

Les patients atteints de diabète de type 2 traités par CONTRAVE ont présenté des effets indésirables gastro-intestinaux, principalement la nausée, les vomissements et la constipation, à une incidence plus élevée que les sujets non diabétiques. Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent être plus susceptibles de présenter ces effets en raison des produits médicinaux qu’ils utilisent en concomitance (p. ex., la metformine) ou peuvent être plus susceptibles d’avoir des troubles gastro-intestinaux sous-jacents (p. ex., gastroparésie) les prédisposant à des symptômes gastro-intestinaux1.

Profil de tolérance

24 % des patients traités par CONTRAVE ont abandonné le traitement en raison d’un effet indésirable, comparativement à 12 % des patients recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’abandon du traitement par Contrave ont été les nausées (6 %), les céphalées (2 %), les vertiges (1 %) et les vomissements (1 %)1.

Référence :

  1. CONTRAVE, Monographie de produit Bausch Health, Canada Inc. 2 mars 2022

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